Ｎ−｛１−［３−（２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル）スルホニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ブチルアミド、その調製方法及び用途

专利摘要:
本発明は、N-{1-[3-(2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジニル)スルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}ブチルアミド(式IIIに示された化合物)、その調製方法、調製過程中の中間体、中間体の調製方法、及び当該化合物を用いたバルデナフィルの調製方法を提供している。前記バルデナフィルの調製方法は、調製過程の初期においてクロロスルホン化反応を行うものである。なし
公开号:JP2011511761A
申请号:JP2010539986
申请日:2007-12-28
公开日:2011-04-14
发明作者:劉正；沈敬山；田広輝；鄭金
申请人:上海特化医薬科技有限公司；
IPC主号:C07D295-22

专利说明:

[0001] 本発明は医薬分野に属し、具体的には、N-{1-[3-(2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジニル)スルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}ブチルアミド（式IIIに示された化合物）、その調製方法、及び当該化合物を用いてバルデナフィルを調製する方法に関する。]
背景技術

[0002] バルデナフィル（vardenafil、レビトラ（levitra）の有効成分である）は、その構造式が]
[0003] ]
[0004] であり、その化学名は2-[2-エトキシ-5-[(4-エチル-1-ピペラジン)スルホニル]フェニル]-5-メチル-7-プロピル-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オンで、2001年にドイツのバイエル社（Bayer）により調製された選択的PDE5阻害薬であり、臨床において男性の勃起不全(ED)の治療に用いられている。]
[0005] 国際出願WO 9924433 A1（特許文献1）において、初めて当該化合物、その調製方法、及びそのED治療における用途が公開されており、当該特許出願に述べた方法によると、最後のいくつかの反応は、以下の反応式により示すことができる。]
[0006] ]
[0007] 当該方法の調製過程の後期において、化合物iと高反応性物質である塩化スルホン酸を反応させることにより、水に敏感なクロロスルホニル化物iiを得て、更に有機アミン系物質（例えば、N-エチルピペラジン）と反応させることにより、目的物である式Iに示された化合物を得ている。しかし、当該合成ルートの工業化生産は比較的困難であり、製品を形成する最終段階において、クロロスルホン化反応を行うために大量の塩化スルホン酸を消費させる必要があり、大量の塩化スルホン酸により反応の後処理時間が長くなり、後処理時間が長過ぎると、不安定な中間体（クロロスルホニル化物ii）の加水分解により生成された不純物iiiが増えることとなる。前記加水分解反応は、以下の通りである。]
[0008] ]
[0009] 従って、医薬品の有効成分の品質を確保するためには、最終製品に対する精製回数を増やす必要がある。すなわち、当該ルートにおいて調製過程の後期に行うクロロスルホン化反応は、目的物の最終収率を低減しただけでなく、目的物に対する精製回数も増している。]
[0010] 国際出願WO 200250076（特許文献2）において、大規模生産に適合するよう前記方法を改善している。該方法の主なステップは以下の通りである。]
[0011] ]
[0012] 濃硫酸でベンゼン環にスルホン酸基を導入することによりiiiを得た後、更に塩化チオニルで該iiiをクロロスルホニル化物iiに転化させており、元々のプロセスにおいて塩化スルホン酸の代わりに、塩化チオニルを使うことにより、反応の収率を向上させ、容易に生産できるようになっている。しかしながら、当該ルートは、WO 9924433 A1と類似しており、水に非常に敏感なクロロスルホニル化物iiとN-エチルピペラジンとの反応により、目的物を得るものであるので、当該ルートは、処理過程において、生成した中間体iiが更に加水分解することにより不純物iiiを生成するという副反応が存在している。]
[0013] また、WO 200250075（特許文献3）とUS 2006264624（特許文献4）には、それぞれバルデナフィルの新規な中間体及び新しい調製方法が公開されているが、上記の問題の根本的な解決には至っていない。非特許文献1（Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(18): 7331-7337）、非特許文献2（Organic Process Research & Development, 2005, 9(1), 88-97）と非特許文献3（化学試薬，2006, 28(5), 287-288）に公開されているバルデナフィルの調製方法も、当該問題について検討がなされている。]
[0014] WO 9924433 A1
WO 200250076
WO 200250075
US 2006264624]
先行技術

[0015] Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(18), 7331-7337
Organic Process Research & Development, 2005, 9(1), 88-97
化学試薬, 2006, 28(5), 287-288]
発明が解決しようとする課題

[0016] 本発明は、バルデナフィルの新規な中間体（すなわち、式IIIに示された化合物）、その調製方法、及び当該化合物を用いてバルデナフィルを調製する方法を提供することを目的とする。]
課題を解決するための手段

[0017] 本発明は、下記式IIIに示された化合物を提供している。]
[0018] ]
[0019] その化学名は、N-{1-[3-(2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジニル)スルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}ブチルアミドである。]
[0020] 更に、本発明は式IIIに示された化合物の二つの調製方法を提供している。]
[0021] 方法1：式IIIに示された化合物は、有機溶媒中で、式IIに示された化合物と式IVに示された化合物を反応させることにより得られる。前記反応は、以下の通りである。]
[0022] ]
[0023] 前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン及びN, N-ジメチルホルムアミドから選ばれたものであり、そのうちメタノール、エタノール、n-プロパノール及びイソプロパノールから選ばれたものが好ましい。]
[0024] 反応温度は、40 〜200 ℃ であり、好ましくは50 〜80 ℃ である。]
[0025] その中、式IVに示された化合物は、既知の化合物であり、文献（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1980; 1139-1146）に記載された方法を参照して調製することが可能で、またはVIに示された化合物とクロログリオキシル酸エチルをDakin-West反応させることにより獲得することができる。]
[0026] ]
[0027] 本発明に係るVIに示された化合物は、塩化ブチリルとD,L-アラニンを反応させる、従来の有機化学方法により獲得することができる。]
[0028] 方法2：また、式IIIに示された化合物は、式Vに示された化合物と塩化スルホン酸をクロロスルホン化反応させることにより、相応するクロロスルホニル化物を得て、該クロロスルホニル化物を分離させた後、塩基性物質の存在条件下で、有機溶媒中でN-エチルピペラジンと反応させることにより獲得することができる。]
[0029] ]
[0030] 前記クロロスルホン化反応の反応温度は、-20 〜60 ℃であり、好ましくは-5 〜5 ℃ である。]
[0031] 前記クロロスルホン化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルなどの有機溶媒中で行われても良い。]
[0032] 塩基性物質の存在条件下で、前記クロロスルホニル化物とN-エチルピペラジンを反応させる時の有機溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン及びN，N-ジメチルホルムアミドから選ばれたものであり、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトンから選ばれたものであり、より好ましくはジクロロメタンである。]
[0033] 反応に用いられた塩基性物質は、有機アミン類、アミン類の金属塩、水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩であり、好ましくは、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムであり、より好ましくは、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。]
[0034] 式Vに示された化合物は、非特許文献3（化学試薬, 2006, 28(5), 287-288）を参照し、以下の反応ルートに基づいて調製されたものである。]
[0035] ]
[0036] 本発明に係るVIIに示された化合物は、文献（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1980; 1139-1146）に記載された方法を参照して調製することができる。]
[0037] また、本発明は、式IIIに示された化合物の中間体としての式IIに示された化合物、又はその塩を提供している。]
[0038] ]
[0039] 式IIに示された化合物の塩は、塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩であることが好ましい。]
[0040] 更に、本発明は、以下の反応ルートにより行われる、式IIに示された化合物又はその塩の調製方法を提供している。]
[0041] ]
[0042] 具体的なステップは、以下の通りである。]
[0043] i.式aに示された化合物]
[0044] ]
[0045] と塩化スルホン酸を反応させることにより、相応するクロロスルホニル化物を得て、該生成物を分離した後、更にN-エチルピペラジンと反応させることにより、式bに示された化合物を得る。]
[0046] ]
[0047] 式aに示された化合物と塩化スルホン酸の反応において、反応の溶媒として過量の塩化スルホン酸を添加し、反応が終わった後、反応液を水、氷水混合物又は粉砕氷の中に入れ、吸引ろ過により固体を析出し、再結晶によりそのクロロスルホニル化物を得た後、N-エチルピペラジンと反応させて式bに示された化合物を得ることができる。あるいは、反応液を水、氷水混合物又は粉砕氷の中に入れた後、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、クロロスルホニル化物を得ることもできる。ほか、クロロスルホン化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルなどの有機溶媒の中に、1〜10モル当量の塩化スルホン酸を添加し、反応が終わった後、水、氷水混合物又は粉砕氷に入れ、分液により得られたクロロスルホニル化物の溶液に、直接にメチルピペラジンを添加することにより反応させて調製することもできる。]
[0048] コスト削減のため、本発明に記載された方法では、クロロスルホニル化物を抽出した後、1.5モル当量のN-エチルピペラジンを直接添加し反応を行った後、精製して式bに示された化合物を得ている。反応温度は、例えば-10〜50 ℃で、好ましくは-5〜30 ℃温度範囲内である。]
[0049] 中でも、式aに示された化合物は、既知の化合物であり、複数の有機化学方法により得られたものである。]
[0050] ii. POCl3の作用下で、式bに示された化合物から、式cに示された化合物を得る。]
[0051] ]
[0052] 当該反応において、POCl3は過量で、例えば1〜20モル当量を選ぶことができ、反応温度は40〜120 ℃であり、好ましくは60〜120 ℃である。反応が終わった後、氷水で反応をクエンチし、pH値を6〜9に調節し、吸引ろ過により固体を析出し、又は有機溶媒で抽出することにより、式cに示された化合物を得る。]
[0053] iii. 式cに示された化合物とLi[NSi(CH3)3]2試薬とを反応させることにより、式dに示された化合物を得る。]
[0054] ]
[0055] 式cに示された化合物から式dに示された化合物への転化には、複数の方法があり、本発明では、Li[NSi(CH3)3]2を用いて行われ、反応の溶媒はテトラヒドロフランであり、Li[NSi(CH3)3]2の使用量は1〜5モル当量であり、反応温度は-20 ℃から40 ℃までの範囲内である。]
[0056] iv.有機溶媒中で、式dに示された化合物又はその塩を、抱水ヒドラジンで処理することにより、式IIに示された化合物又はその塩を得る。
式dに示された化合物の塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などであってもよい。
式dに示された化合物又はその塩を有機溶媒に溶解させ、抱水ヒドラジンを添加し、-２０℃〜４０℃の温度範囲内において、式IIに示された化合物又はその塩に転化させることができる。前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール及びn-ブタノールから選ばれたものであり、その中好ましくはエタノール、メタノール及びn-プロパノールから選ばれたものである。]
[0057] 式IIに示された化合物の塩は、塩酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩であってもよく、好ましくは塩酸塩である。]
[0058] また、本発明は、以下のように、式IIIに示された化合物を用い、式Iに示された化合物を調製する方法を提供している。]
[0059] ]
[0060] 式Iに示された化合物は、オキシ塩化リン、又はオキシ塩化リンと酢酸との存在条件下で、式IIIに示された化合物を環化させることにより得られたものであり、具体的な方法は以下の通りである。すなわち、オキシ塩化リン、又はオキシ塩化リンと酢酸との共同作用下で、40〜120 ℃の温度範囲において、式IIIに示された化合物を反応させ、反応が終わった後、減圧蒸留により余分のオキシ塩化リン、又はオキシ塩化リンと酢酸とを除去し、残留液を水、氷水混合物又は粉砕氷に入れ、有機溶媒で抽出することにより、式Iに示された化合物を得る。前記有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルから選ばれたものである。]
[0061] 特に、式IIに示された化合物と式IVに示された化合物を溶媒中で反応させることにより、式IIIに示された化合物を得た後、精製せず、オキシ塩化リン、又はオキシ塩化リンと酢酸とで処理して、式Iに示された化合物を得ることができる。具体的に、式IIに示された化合物と式IVに示された化合物をルコール系溶媒中で加熱反応させることにより式IIIに示された化合物を得た後、蒸留により溶媒を除去し、オキシ塩化リン、又はオキシ塩化リンと酢酸とで直接処理することにより、式Iに示された化合物を得る。反応に用いられたアルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びt-ブタノールから選ばれたものであり、反応温度は40〜200 ℃であり、好ましくは50〜80 ℃である。]
発明の効果

[0062] 本発明に係る、式IIIに示された化合物を用いてバルデナフィルを調製する方法は、調製過程の後期においてクロロスルホン化反応を行うことにより、加水分解を起こして不純物iiiを発生しやすいという従来のバルデナフィル調製方法の欠点を解消するものである。本発明に係る式IIIに示された化合物を用いてバルデナフィルを調製する方法は、調製過程の初期においてクロロスルホン化反応を行うことにより、高毒性、かつ高危険性物質である塩化スルホン酸の使用量を低減している。これは、調製過程の初期における化合物の分子量が小さいので、調製過程の後期にクロロスルホン化反応を行う場合に比べ、等モル量又は等物質量の最終製品を得る際の塩化スルホン酸の消費量が比較的に小さいからである。また、塩化スルホン酸の使用量の低減は、反応の後処理時間を短縮し、副反応の発生率を低減しただけでなく、塩化スルホン酸により生じた廃水の処理コストを大幅に削減したので、環境への危害の程度および可能性を低減している。なお、既にクロロスルホン化反応した、式IIIに示された化合物を用いてバルデナフィルを調製することにより、副反応の発生により最終製品に導入された不純物の量を減少させ、製品精製の困難性を低下させるともに、製品の調製コストを削減している。]
[0063] 下記の実施例で本発明を更に説明するが、以下の実施例は、より具体的に本発明の好ましい実施形態を説明するものであり、本発明の技術案を限定するものではない。本発明の前記技術案は、全て本発明の目的を実現可能な技術案である。すなわち、本発明を実現するため、以下の実施例に用いられた温度と試薬は、上述した温度と試薬により代替可能である。
試験に用いられた溶媒又は試薬は、全て国薬集団化学試薬有限会社で製造されたものである。BUCHI-510型融点測定装置で融点を測定し、温度校正はされていない。Finnigan MAT-95型質量分析計とFinnigan SW01-0002型質量分析計でマススペクトルを記録している。1H-NMRスペクトルはVarian Mercury 300装置で記録し、全てのスペクトルは、推定された構造と合致している。s：シングルピーク、d：ダブルピーク、t：トリプルピーク、q：クアドラプルピーク、m：マルチプルピークと、従来の略語でピークを表している。
室温は、20〜25 ℃である。]
[0064] 〔実施例1〕
〔調製例1〕2-ブチリルアラニン（VI）の調製
D,L-アラニン(20.0g、0.225mol)を、水(100mL)とアセトン(50mL)からなる混合溶媒に添加し、更にNaOH (22.5g、0.225mol)を添加することにより、清澄液を得て、氷塩浴の下で、n-ブチリルクロリド(26.4mL、0.248mol)をゆっくり滴下した。滴下が終わった後、温度を5℃以下に維持し、2時間反応させ、氷浴を取り除き、減圧蒸留によりアセトンを除去し、6mol/Lの塩酸でpH値を1.0に調節し、酢酸ブチル(100mL×3)を添加し、水きりして乾燥した後、蒸留で酢酸ブチルを除去することにより、淡黄色の油状物を得た。適量の石油エーテルを添加し、白い固体を析出し、吸引ろ過して乾燥することにより、生成物VI(25.8g)を得た。その収率は72%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 0.94 (3H, t), 1.44 (3H, d), 1.65 (2H, m), 2.22(2H, t), 4.57 (2H, m), 6.37 (1H, d), 6.62 (1H, s)。]
[0065] 〔調製例2〕3-ブチルアミド-2-オキソ-酪酸エチル(IV)の調製
式VIに示された化合物(3.18g、0.02mol)を、乾燥のテトラヒドロフラン(20mL)の中に溶解させ、DMAP (0.08g、0.6mmol)とピリジン(5mL)を添加し，50 ℃で30分間加熱した後、冷却し、氷浴下でクロログリオキシル酸エチル(5.46g、0.04mol)をゆっくり滴下し、滴下が終わった後、70 ℃で4時間加熱し、ろ過して固体を除去し、減圧蒸留により溶媒を除去し、水(40mL)を添加し、酢酸エチル(75mL×3)で生成物を抽出し、分液した後、それぞれ水(30mL)と飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、NaHCO3(1.26g、0.015mol)とメタノール(20mL)を添加して2時間還流させ、ろ過し、減圧蒸留により溶媒を除去し、黄色の油状物である3-ブチルアミド-2-オキソ-酪酸エチルを得た。分離せず直接次の反応に用いた。]
[0066] 〔調製例3〕N-{1-[3-(2-エトキシフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}ブチルアミド(V)の調製
O-エトキシベンズアミジン塩酸塩(VII) (2.01g、10mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、氷浴下で85%抱水ヒドラジン(0.59mL、10mmol) をゆっくり滴下し、滴下が終わった後、氷浴下で30分間反応させ、室温で1時間撹拌した後、調製例2で得られた生成物(2.58g)のエタノール(15mL)溶液を添加し、3時間加熱還流し、ろ過して固体を除去し、ろ液を濃縮することにより、油状物を得た。シリカゲルカラムに通過させ、石油エーテル:酢酸エチル＝2:3で溶離させ、最後に1.98gの淡黄色の固体、すなわち、式Vに示された化合物を得た。その収率は60%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 0.92 (3H, t), 1.52 (3H, d), 1.59 (3H, t), 1.65 (2H, m), 2.17 (2H, t), 4.34 (2H, q), 5.24 (1H, m), 6.94 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.55 (1H, dt), 8.55 (1H, dd), 12.44 (1H, s)。EI-MS m/z330 (M+, 37), 331 (8), 287 (10), 259 (100), 217 (36), 91 (8)。]
[0067] 〔調製例4〕N-{1-[3-(2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジニル)スルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}ブチルアミド（III）の調製
式Vに示された化合物(0.66g、2mmol)を、氷塩浴下に放置された塩化スルホン酸(1mL)の中に数回に分けて添加し、氷塩浴下で半時間反応させ、室温で更に1時間撹拌し、反応液を粉砕氷の中にゆっくり滴下し、ジクロロメタン(50mL)で生成物を抽出し、有機相を0 ℃の飽和食塩水(20mL)で洗浄した後、すぐN-エチルピペラジン(0.46g、4mmol)を添加し、5 ℃以下の温度で半時間反応させ、室温で30分間撹拌し、蒸留水(20mL)を添加して分液し、有機相を飽和塩化アンモニウム(15mL×2)と飽和食塩水(15mL)で洗浄し、蒸留により溶媒を乾燥し、0.78gの淡黄色の固体を、すなわち式IIIに示された化合物を得た。その収率は77%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 0.93 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.53 (3H, d), 1.63 (3H, t), 1.66 (2H, m), 2.19 (2H, t), 2.44 (2H, q), 2.54 (4H, t), 3.06 (4H, t), 4.42 (2H, q), 5.26 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.84 (1H, d), 12.32 (1H, s)。EI-MS m/z 506 (M+, 5), 450 (56), 420 (40), 113 (100), 70 (8)。]
[0068] 〔調製例5〕2-[2-エトキシ-5-[(4-エチル-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル]-5-メチル-7-プロピル-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(I)の調製
式IIIに示された化合物(0.51g、1mmol)を取り、更にPOCl3 (2mL)を添加し、80 ℃で2時間加熱し、減圧蒸留により余分のオキシ塩化リンを除去し、残留物を粉砕氷の中にゆっくり注ぎ入れ、炭酸ナトリウムで溶液のpH値を8に調節し、ジクロロメタン(40mL)で生成物を抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更にエタノール20mLを添加し、活性炭で脱色し、ろ過し、蒸留により一部分の溶媒を除去し、酢酸エチルを添加して再結晶させ、結晶を分離することにより、0.32gの生成物を得た。その収率は65%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 1.01 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H, t), 2.64 (3H, s), 2.99 (2H, t), 3.07 (4H, m), 4.34 (2H, q), 7.15 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 9.52 (1H, s)。]
[0069] 〔実施例2〕
〔調製例1〕 2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1イルスルホニル)ベンズアミド(b) の調製
o-エトキシベンズアミド(33.0g、0.20mol)を、氷浴で冷却された塩化スルホン酸(60mL)と塩化チオニル(20mL)の混合物の中に数回分けて添加し、反応系の温度を20 ℃以下に維持した。TLCで反応終了を追跡した後、反応液を粉砕氷の中に注ぎ入れ、白い固体を析出させ、ジクロロメタン(200mL)で生成物を抽出し、氷浴下でN-エチルピペラジン(45.6g、0.40mol)を添加し、30分間氷浴反応させた後、室温で1時間撹拌し、水(100mL)を添加し、分液し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、50mLになるように溶媒を濃縮し、石油エーテル(100mL)を滴下し、白い針状結晶を析出した後、吸引ろ過により生成物を58.6g得た。その収率は86%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 1.01 (3H, t), 1.56 (3H, t), 2.38 (2H, q), 2.50 (4H, t), 3.03 (4H, t), 4.28 (2H, q), 6.14 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.82 (1H, dd), 8.58 (1H, d)。]
[0070] 〔調製例2〕2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1イルスルホニル)ベンゾニトリル(c)の調製
式bに示された化合物(51.2g、0.15mol)を、POCl3(100mL)の中にゆっくり添加し、1時間還流反応させ、減圧蒸留により余分のPOCl3を除去し、得られた残留物を粉砕氷の中にゆっくり滴下し、白い固体を析出し、pH値を6に調節し、析出した固体を吸引ろ過、乾燥し、酢酸エチルを添加して再結晶させ、40.3gの白い針状結晶を得た。その収率は83%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 1.47 (3H, t), 1.54 (3H, t), 2.97 (2H, q), 3.10 (2H, m), 3.37 (2H, t), 3.55 (2H, d), 3.87 (2H, d), 4.26 (2H, q), 7.10 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.96 (1H, d)。]
[0071] 〔調製例3〕2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1イルスルホニル)ベンズアミジン(d)の調製
窒素ガス雰囲気で、式cに示された化合物(32.3g、0.1mol)を、20％のLiN[Si(CH3)3]2を含有したテトラヒドロフラン溶液(200mL)にゆっくり滴下し、氷浴下で30分間撹拌し、室温で更に9時間反応させた。1mol/Lの希塩酸でそのpH値を3に調節し、減圧蒸留によりテトラヒドロフランを除去し、更に2mol/L水酸化ナトリウム溶液でpH値を12に調節し、白い固体を析出し、吸引ろ過により得られた固体を乾燥し、27.8gの生成物を得た。その収率は83%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 1.02 (3H, t), 1. 49 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, t), 3.03 (4H, t), 4.18 (2H, q), 7.02 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.94 (1H, d)。ESI-MS m/z 341.2 (M++1, 100)。]
[0072] 〔調製例4〕2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1イルスルホニル)-N-アミノ-ベンズアミジン(II) の調製
式dに示された化合物(17.2g、0.05mol)をエタノール(100mL)に溶解させ、氷浴下で、85%抱水ヒドラジン(2.9g、0.05mol)を該溶液にゆっくり添加し、30分間後室温で更に1時間撹拌し、30mLになるように溶液を濃縮させ、濾過により得られた固体を、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥することにより、13.8gの生成物を得た。その収率は78%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 1.02 (3H, t), 1.49 (3H, t), 2.39 (2H, q), 2.51 (4H, t), 3.05 (4H, t), 4.18 (2H, q), 7.00 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 8.13 (1H, d)。ESI-MS m/z 356.3 (M++1, 100)。]
[0073] 〔調製例5〕3-ブチルアミド-2-オキソ-酪酸エチル(IV)の調製
式VIに示された化合物(9.54g、0.06mol)を、乾燥のテトラヒドロフラン(60mL)の中に溶解させ、DMAP(0.24g、2.0mmol)とピリジン(15mL)を添加し、50 ℃で30分間加熱した後、冷却し、氷浴下でクロログリオキシル酸エチル(16.4g、0.12mol)をゆっくり滴下し、滴下が終わった後、70 ℃で4時間加熱した。ろ過して固体を除去し、減圧蒸留により溶媒を除去し、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(120mL×3)で生成物を抽出し、分液した後、それぞれ水(90mL)と飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、NaHCO3(3.8g、0.045mol)とメタノール(50mL)を添加し、2時間還流させ、ろ過し、減圧蒸留により溶媒を除去し、黄色の油状物、すなわち3-ブチルアミド-2-オキソ-酪酸エチルを得た。分離せず直接次の反応に用いた。]
[0074] 〔調製例6〕N-{1-[3-(2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジニル)スルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}ブチルアミド(III)の調製
前記実施例2の調製例5から得られた生成物を、エタノール(120mL)に溶解させ、化合物II (14.2g、0.04mol)を添加し、2時間還流反応させ、ろ過して固体を除去し、減圧蒸留により溶媒を除去し、得られた油状物をシリカゲルカラムに通過させ、最後に生成物を14.5g得た。その収率は71.6%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 0.93 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.53 (3H, d), 1.63 (3H, t), 1.66 (2H, m), 2.19 (2H, t), 2.44 (2H, q), 2.54 (4H, t), 3.06 (4H, t), 4.42 (2H, q), 5.26 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.84 (1H, d), 12.32 (1H, s)。EI-MS m/z506 (M+, 5), 450 (56), 420 (40), 113 (100), 70 (8)。]
[0075] 〔調製例7〕2-[2-エトキシ-5-[(4-エチル-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル]-5-メチル-7-プロピル-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(I)の調製
化合物III(0.51g、1mmol)を取り、POCl3(2mL)を添加し、80 ℃で2時間加熱し、減圧蒸留により余分のオキシ塩化リンを除去し、残留物を粉砕氷の中にゆっくり注ぎ入れ、炭酸ナトリウムで溶液のpH値を8に調節した。ジクロロメタン(40mL)で生成物を抽出し、飽和塩化ナトリウム(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更にエタノールを20mL添加し、活性炭で脱色し、ろ過し、蒸留により一部分の溶媒を除去した後、酢酸エチルを添加して再結晶させ、結晶を分離し、0.32gの生成物を得た。その収率は65%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 1.01 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H，t), 2.64 (3H, s), 2.99 (2H, t), 3.07 (4H, m), 4.34 (2H, q), 7.15 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 9.52 (1H, s)。]
[0076] 〔実施例3〕
〔調製例1〕2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1イルスルホニル)ベンズアミジン(d)塩酸塩の調製
実施例2の調製例3の生成物である2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1イルスルホニル)ベンズアミジン(d)（34g、0.1mol）を、エタノール(200mL)の中に溶解させ、氷浴下で濃塩酸(9.1mL)を滴下し、乾燥するまでに濃縮し、2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1イルスルホニル)ベンズアミジン(d)の塩酸塩を得た。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 1.02 (3H, t), 1. 49 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, t), 3.03 (4H, t), 4.18 (2H, q), 7.02 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.94 (1H, d)。ESI-MS m/z 341.2 (M++1, 100)。]
[0077] 〔調製例2〕2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1イルスルホニル)-N-アミノ-ベンズアミジン(II)塩酸塩の調製
前記調製例1の2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1イルスルホニル)ベンズアミジン塩酸塩を、エタノール(200mL)に溶解させ、氷浴下で、85%抱水ヒドラジン(5.9g、0.1mol)を該溶液にゆっくり添加し、30分間撹拌後、室温で更に1時間撹拌し、乾燥するまでに溶液を濃縮し、酢酸エチルで再結晶させ、真空乾燥し、生成物を28g得た。その収率は74%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ： 1.02 (3H, t), 1.49 (3H, t), 2.39 (2H, q), 2.51 (4H, t), 3.05 (4H, t), 4.18 (2H, q), 7.00 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 8.13 (1H, d)。ESI-MS m/z 356.3 (M++1, 100)。]
[0078] 〔調製例3〕3-ブチルアミド-2-オキソ-酪酸エチル(IV)の調製
化合物VI(3.18g、0.02mol)を、乾燥のテトラヒドロフラン(20mL)の中に溶解させ、DMAP (0.08g、0.6mmol)とピリジン(5mL)を添加し，50 ℃で30分間加熱した後、冷却し、氷浴下でクロログリオキシル酸エチル(5.46g、0.04mol)をゆっくり滴下した。滴下が終わった後、70 ℃で4時間加熱し、ろ過して固体を除去し、減圧蒸留により溶媒を除去し、水(40mL)を添加し、酢酸エチル(75mL×3)で生成物を抽出し、分液した後、それぞれ水 (30mL)と飽和食塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、NaHCO3(1.26g、0.015mol)とメタノール(20mL)を添加して2時間還流させ、ろ過し、減圧蒸留により溶媒を除去し、黄色の油状物、すなわち、3-ブチルアミド-2-オキソ-酪酸エチルを得た。分離せず直接次の反応に用いた。]
[0079] 〔調製例4〕N-{1-[3-(2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジニル)スルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}ブチルアミド(III)の調製
前記実施例2の調製例5から得られた生成物を、エタノール(30mL)の中に溶解させ、式IIに示された化合物(7.83g、0.02mol)を添加し、2時間還流反応させ、ろ過して固体を除去し、乾燥するまでに濃縮し、粗生成物を得た。直接次の反応に用いた。]
[0080] 〔調製例5〕2-[2-エトキシ-5-[(4-エチル-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル]-5-メチル-7-プロピル-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(I)の調製
調製例4で得られた粗生成物を取り、POCl3 (30mL)を添加し、 80 ℃で2時間加熱し、減圧蒸留により余分のオキシ塩化リンを除去し、残留物を粉砕氷の中にゆっくり注ぎ入れ、飽和炭酸ナトリウム溶液で、溶液のpH値を8に調節し、ジクロロメタン(100mL)で生成物を抽出し、飽和塩化ナトリウム(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に40mLエタノールを添加し、活性炭で脱色し、ろ過し、蒸留により一部分の溶媒を除去し、酢酸エチルを添加して再結晶させ、結晶を分離することにより、生成物を6.25g得た。その収率は64%であった。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 1.01 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H，t), 2.64 (3H, s), 2.99 (2H, t), 3.07 (4H, m), 4.34 (2H, q), 7.15 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 9.52 (1H, s)。]
実施例

[0081] 〔実施例4〕2-[2-エトキシ-5-[(4-エチル-1-ピペラジニル)スルホニル]フェニル]-5-メチル-7-プロピル-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(I)の調製
実施例3の調製例4で得られた粗生成物を取り、酢酸(25mL)とPOCl3(5mL)を添加し、60 ℃で3時間加熱し、減圧蒸留により余分のオキシ塩化リンと酢酸とを除去し、残留物を粉砕氷の中にゆっくり注ぎ入れ、飽和炭酸ナトリウム溶液で、溶液のpH値を8に調節した。ジクロロメタン(100mL)で生成物を抽出し、飽和塩化ナトリウム(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更に40mLエタノールを添加し、活性炭で脱色し、ろ過し、蒸留により一部分の溶媒を除去した後、酢酸エチルを添加して再結晶させ、結晶を分離し、生成物を6.0g得た。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 1.01 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H，t), 2.64 (3H, s), 2.99 (2H, t), 3.07 (4H, m), 4.34 (2H, q), 7.15 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 9.52 (1H, s)。]

权利要求:

請求項1
下記式IIに示された化合物又はその塩。
請求項2
前記塩が、式IIに示された化合物の塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
請求項3
N-{1-[3-(2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジニル)スルホニルフェニル)-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}ブチルアミドという化学名である、下記式IIIに示された化合物。
請求項4
式IIIに示された化合物が、式IIに示された化合物又はその塩と、式IVに示された化合物とを有機溶媒中で反応させることにより得られたものである、請求項３に記載の式IIIに示された化合物の調製方法。
請求項5
前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン及びN，N-ジメチルホルムアミドから選ばれたものである、請求項４に記載の式IIIに示された化合物の調製方法。
請求項6
式IIに示された化合物又はその塩の調製方法が、i.式aに示された化合物と、塩化スルホン酸とを反応させることにより、相応するクロロスルホニル化物を得て、分離した後、更にN-エチルピペラジンと反応させることにより、式bに示された化合物を得るステップ；ii. POCl3の作用下で、式bに示された化合物から、式cに示された化合物を得るステップ；iii. 式cに示された化合物と、Li[NSi(CH3)3]2試薬とを反応させることにより、式dに示された化合物を得るステップ；iv.有機溶媒中で、式dに示された化合物又はその塩を、抱水ヒドラジンで処理することにより、式IIに示された化合物又はその塩を得るステップを含む、請求項４に記載の式IIIに示された化合物の調製方法。
請求項7
式IIに示された化合物又はその塩の調製方法のステップivにおける、前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール及びn-ブタノールから選ばれたものである、請求項６に記載の式IIIに示された化合物の調製方法。
請求項8
式IIIに示された化合物が、式Vに示された化合物と、塩化スルホン酸とをクロロスルホン化反応させることにより、相応するクロロスルホニル化物を得て、該クロロスルホニル化物を分離した後、塩基性物質の存在下で、有機溶媒中でN-エチルピペラジンと反応させることにより得られたものである、請求項３に記載の式IIIに示された化合物の調製方法。
請求項9
前記クロロスルホン化反応が、ジクロロメタン、クロロホルム又は酢酸エチルにおいて行われたものである、請求項８に記載の式IIIに示された化合物の調製方法。
請求項10
前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン及びN，N-ジメチルホルムアミドから選ばれたものである、請求項８に記載の式IIIに示された化合物の調製方法。
請求項11
前記塩基性物質が、有機アミン類、アミン類の金属塩、水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩である、請求項８に記載の式IIIに示された化合物の調製方法。
請求項12
式Iに示されたバルデナフィルが、オキシ塩化リン、又はオキシ塩化リンと酢酸との混合物の存在下で、式IIIに示された化合物を環化させることにより得られたものである、式IIIに示された化合物を用いたバルデナフィルの調製方法。
請求項13
式Iに示されたバルデナフィルが、オキシ塩化リン、又はオキシ塩化リンと酢酸との混合物の存在下で、40〜120 ℃の温度範囲において、式IIIに示された化合物を反応させ、反応が終わった後、減圧蒸留により余分のオキシ塩化リン、又はオキシ塩化リンと酢酸とを除去し、残留液を水、氷水混合物又は粉砕氷の中に入れ、有機溶媒で抽出することにより得られたものである、請求項１２に記載のバルデナフィルの調製方法。
請求項14
前記有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルから選ばれたものである、請求項１３に記載のバルデナフィルの調製方法。